Tuhaf Bir Hipertansiyon Bağışıklığı Olgusu

İle

insan kalp krizi

Yüksek tansiyon neredeyse her zaman kalbin zayıflamasına neden olur.

Şaşırtıcı bir şekilde, mutasyona uğramış PDE3A genine sahip bazı hastalar, hipertansiyonla ilişkili hasara karşı bağışıktı.

Berlin’deki bilim adamları, belirli ailelerdeki insanların yarısının şaşırtıcı derecede kısa parmaklara ve anormal derecede yüksek tansiyona sahip olmasına neden olan garip bir kalıtsal durumu onlarca yıldır araştırıyorlar. Tedavi edilmezse, etkilenen kişiler genellikle 50 yaşında felç geçirerek ölürler. Berlin’deki Max Delbrück Merkezi’ndeki (MDC) araştırmacılar, durumun kaynağını 2015 yılında keşfettiler ve beş yıl sonra hayvan modellerini kullanarak doğrulayabildiler: bir mutasyon fosfodiesteraz 3A genindeki (PDE3A), kodlanmış enziminin aşırı aktif hale gelmesine, kemik büyümesinin değişmesine ve kan damarı hiperplazisine neden olarak yüksek tansiyona neden olur.

Hipertansiyona bağlı hasara karşı bağışıklık

Max Delbrück Merkezi’ndeki Bağlantılı Sinyal Laboratuvarı başkanı ve Alman Kardiyovasküler Araştırma Merkezi’nde (DZHK) bilim adamı olan Dr. Enno Klußmann, “Yüksek tansiyon neredeyse her zaman kalbin zayıflamasına neden olur” diyor. Klußmann, daha yüksek bir basınca karşı pompalamak zorunda olduğu için organın sol ventrikülünü güçlendirmeye çalıştığını açıklıyor. “Ama sonuçta, bu, kalp kasının kalınlaşmasıyla sonuçlanır – kalp hipertrofisi olarak bilinir – bu da kalp yetmezliğine yol açarak pompalama kapasitesini büyük ölçüde azaltır.”

Kısa Parmak Hipertansiyon Ailesi

Bir ailede kısa parmaklar. Kredi bilgileri: Sylvia Bähring

Ancak bu, kısa parmaklı ve mutant PDE3A genleri olan hipertansiyon hastalarında olmaz. Klußmann, “Şu anda kısmen ama henüz tam olarak anlaşılamayan nedenlerden dolayı, kalpleri genellikle yüksek tansiyondan kaynaklanan hasara karşı bağışık görünüyor” diyor.

Araştırma, Max Delbrück Merkezi, Charité – Universitätsmedizin Berlin ve DZHK’den bilim adamları tarafından yürütüldü ve dergide yayınlandı. sirkülasyon. Klußmann’a ek olarak, son yazarlar arasında Max Delbrück Merkezi profesörleri Norbert Hübner ve Michael Bader ile Charité ve Max Delbrück Merkezi’nin ortak bir kurumu olan Deneysel ve Klinik Araştırma Merkezi’nden (ECRC) Dr. Sylvia Bähring yer aldı.

Berlin, Bochum, Heidelberg, Kassel, Limburg, Lübeck, Kanada ve Yeni Zelanda’dan 43 başka araştırmacının da yer aldığı ekip, gen mutasyonunun koruyucu etkileri ve bu keşiflerin kalp sağlığını nasıl değiştirebileceği konusundaki bulgularını yakın zamanda yayınladı. Başarısızlık gelecekte tedavi edilir. Çalışmanın, üçü Max Delbrück Merkezi araştırmacıları ve biri ECRC’de olmak üzere dört ilk yazarı vardır.

Normal Kalp ve Mutant Kalp

Normal bir kalpten (solda), mutant kalplerden birinden (ortada) ve ciddi derecede hipertrofik bir kalpten (sağda) enine kesit. İkincisinde, sol ventrikül genişler. Kredi bilgileri: Anastasiia Sholokh, MDC

Aynı etkiye sahip iki mutasyon

Bilim adamları, testlerini hipertansiyon ve brakidaktili (HTNB) sendromu – yani yüksek tansiyon ve anormal derecede kısa basamaklı – insan hastaların yanı sıra sıçan modelleri ve kalp kası hücreleri üzerinde gerçekleştirdiler. Hücreler, uyarılmış pluripotent kök hücreler olarak bilinen özel olarak tasarlanmış kök hücrelerden büyütüldü. Test başlamadan önce, araştırmacılar hücrelerdeki ve hayvanlardaki PDE3A genini HTNB mutasyonlarını taklit edecek şekilde değiştirdiler.

Bähring, “İncelediğimiz hastalarda önceden bilinmeyen bir PDE3A gen mutasyonuna rastladık” diyor. “Önceki çalışmalar her zaman enzimdeki mutasyonun katalitik alanın dışında olduğunu göstermişti – ama şimdi bu alanın tam merkezinde bir mutasyon bulduk.” Şaşırtıcı bir şekilde, her iki mutasyon da enzimi normalden daha aktif hale getirerek aynı etkiye sahiptir. Bu hiperaktivite, kalp kası hücrelerinin kasılmasında yer alan cAMP (siklik adenozin monofosfat) olarak bilinen hücrenin önemli sinyal moleküllerinden birinin bozulmasını hızlandırır. Bähring, “Bu gen modifikasyonunun – konumu ne olursa olsun – iki veya daha fazla PDE3A molekülünün birlikte kümelenmesine ve böylece daha etkili çalışmasına neden olması mümkündür” diye şüpheleniyor.

Proteinler aynı kalır

Araştırmacılar, mutasyonların etkilerini daha iyi anlamaya çalışmak için Michael Bader’in Max Delbrück Merkezi’ndeki laboratuvarı tarafından CRISPR-Cas9 teknolojisi ile oluşturulan bir fare modeli kullandılar. Klußmann, “Hayvanları, sözde bir beta-reseptör agonisti olan izoproterenol maddesiyle tedavi ettik” diyor. Bu tür ilaçlar bazen son dönem kalp yetmezliği olan hastalarda kullanılır. İzoproterenolün kardiyak hipertrofiye neden olduğu bilinmektedir. “Yine de şaşırtıcı bir şekilde, bu, genleri değiştirilmiş farelerde, vahşi tip hayvanlarda gözlemlediklerimize benzer bir şekilde meydana geldi. Beklediğimizin aksine, mevcut hipertansiyon durumu kötüleştirmedi” diyor Klußmann. “Kalpleri, izoproterenolün bu etkisinden oldukça açık bir şekilde korunuyordu.”

Daha sonraki deneylerde ekip, kalp kası hücrelerinin belirli bir sinyal zincirindeki proteinlerin mutasyon sonucunda değişip değişmediğini ve değiştiyse hangilerinin değiştiğini araştırdı. Bu kimyasal reaksiyonlar zinciri sayesinde kalp adrenaline tepki verir ve heyecan gibi durumlara tepki olarak daha hızlı atar. Adrenalin, hücrelerin beta reseptörlerini aktive ederek daha fazla cAMP üretmelerine neden olur. PDE3A ve diğer PDE’ler, cAMP’yi kimyasal olarak değiştirerek süreci durdurur. “Ancak, mutant ve vahşi tip sıçanlar arasında hem protein hem de[{” attribute=””>RNA levels,” Klußmann says.

More calcium in the cytosol

The conversion of cAMP by PDE3A does not occur just anywhere in the heart muscle cell, but near a tubular membrane system that stores calcium ions. A release of these ions into the cytosol of the cell triggers muscle contraction, thus making the heartbeat. After the contraction, the calcium is pumped back into storage by a protein complex. This process is also regulated locally by PDE.

Klußmann and his team hypothesized that because these enzymes are hyperactive in the local region around the calcium pump, there should be less cAMP – which would inhibit the pump’s activity. “In the gene-modified heart muscle cells, we actually showed that the calcium ions remain in the cytosol longer than usual,” says Dr. Maria Ercu, a member of Klußmann’s lab and one of the study’s four first authors. “This could increase the contractile force of the cells.”

Activating instead of inhibiting

“PDE3 inhibitors are currently in use for acute heart failure treatment to increase cAMP levels,” Klußmann explains. Regular therapy with these drugs would rapidly sap the heart muscle’s strength. “Our findings now suggest that not the inhibition of PDE3, but – on the contrary – the selective activation of PDE3A may be a new and vastly improved approach for preventing and treating hypertension-induced cardiac damage like hypertrophic cardiomyopathy and heart failure,” Klußmann says.

But before that can happen, he says, more light needs to be shed on the protective effects of the mutation. “We have observed that PDE3A not only becomes more active, but also that its concentration in heart muscle cells decreases,” the researcher reports, adding that it is possible that the former can be explained by oligomerization – a mechanism that involves at least two enzyme molecules working together. “In this case,” says Klußmann, “we could probably develop strategies that artificially initiate local oligomerization – thus mimicking the protective effect for the heart.”

Reference: “Mutant Phosphodiesterase 3A Protects From Hypertension-Induced Cardiac Damage” by Maria Ercu, Michael B. Mücke, Tamara Pallien, Lajos Markó, Anastasiia Sholokh, Carolin Schächterle, Atakan Aydin, Alexa Kidd, Stephan Walter, Yasmin Esmati, Brandon J. McMurray, Daniella F. Lato, Daniele Yumi Sunaga-Franze, Philip H. Dierks, Barbara Isabel Montesinos Flores, Ryan Walker-Gray, Maolian Gong, Claudia Merticariu, Kerstin Zühlke, Michael Russwurm, Tiannan Liu, Theda U.P. Batolomaeus, Sabine Pautz, Stefanie Schelenz, Martin Taube, Hanna Napieczynska, Arnd Heuser, Jenny Eichhorst, Martin Lehmann, Duncan C. Miller, Sebastian Diecke, Fatimunnisa Qadri, Elena Popova, Reika Langanki, Matthew A. Movsesian, Friedrich W. Herberg, Sofia K. Forslund, Dominik N. Müller, Tatiana Borodina, Philipp G. Maass, Sylvia Bähring, Norbert Hübner, Michael Bader and Enno Klussmann, 19 October 2022, Circulation.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060210

Leave a Comment